Le malformazioni vascolari – Di Nadia Clementi

Ne parliamo con i ricercatori dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Senese e del centro Magi Euregio che studiano la cura delle malformazioni vascolari

L’azienda Ospedaliera Senese e Magi Euregio nella cura delle malformazioni vascolari.

Sono 95 mila i pazienti con malattie rare in Italia. Hanno una prevalenza nella popolazione inferiore a 5 casi ogni 10.000 abitanti. La classe di patologie maggiormente segnalata su scala nazionale è quella delle malattie del sistema nervoso e degli organi di senso, con una percentuale del 21,05% rispetto al totale delle diagnosi di condizioni rare incluse nel Registro nazionale.
A seguire le malattie vascolari e degli organi ematopoietici (20,6%), le malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e disturbi immunitari (18,95%) e le malformazioni congenite (15,04%).
Con percentuali molto basse figurano le diagnosi delle malattie dell’apparato genito-urinario e delle malattie infettive e parassitarie (0,6%), delle condizioni morbose di origine perinatale (0,24%) e dei sintomi, segni e stati morbosi mal definiti (0,01%).
Si tratta di patologie eterogenee, accomunate da problematiche assistenziali simili, che necessitano di essere affrontate globalmente e che richiedono una particolare e specifica tutela per le difficoltà diagnostiche, la gravità clinica, il decorso cronico, gli esiti invalidanti e l’onerosità del trattamento.
Le malattie rare (MR) costituiscono un problema di sanità pubblica per l’impatto numerico sulla popolazione.
 
Ed è proprio con lo scopo di istituire un percorso diagnostico e terapeutico per i pazienti affetti da malattie rare, nello specifico le malformazioni vascolari mendeliane (Mav), che nasce la collaborazione tra l’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese (AOUS) e il laboratorio Magi Euregio.
Da un lato si vuole garantire la continuità assistenziale al malato e, dall'altro, evitare lo spreco di prescrizioni di test non necessari (appropriatezza prescrittiva).
L'incontro tra questi due soggetti rappresenta anche un'importate sinergia al fine della ricerca, l'obiettivo del progetto sarà quello individuare nuovi geni malattia e di effettuare nuovi studi. Una corretta valutazione molecolare permetterà un appropriato inquadramento diagnostico con adeguata soluzione terapeutica.
L’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese rappresenta infatti un’eccellenza nella cura delle Mav, mentre la Magi Euregio è il primo centro in Italia ad aver messo a punto un test genetico per tutte le forme note di Mav.
La cooperativa sociale MAGI Euregio Onlus di Bolzano è tra le pochissime in Europa (e per alcune patologie l'unica in Italia) a disporre di un laboratorio per la diagnosi di malattie genetiche rare ad alta specializzazione nel settore, in particolare nel campo delle malattie della retina, delle malformazioni vascolari e linfatiche, delle obesità genetiche mendeliane, delle sordità congenite, degli ictus cerebrali mendeliani.
 
  
 
 
 
 
 
 
 
Syndrome di Klippel-Trenaunay.
 
 
 
Come annunciato, le anomalie congenite vascolari rappresentano il 15,4% su scala nazionale. Nonostante siano malformazioni ereditarie sporadiche è bene conoscerne l'origine e le caratteristiche.
 
Le anomalie vascolari costituiscono un gruppo estremamente eterogeneo di anomalie congenite dell’apparato circolatorio che originano da errori nello sviluppo embriologico dei vasi su base genetica e sono caratterizzate da alterazioni morfo-strutturali e/o funzionali di varia natura, gravità ed estensione che possono interessare ogni tipo di vaso (arterioso, capillare, venoso o linfatico), di qualunque calibro o distretto anatomico. Le malformazioni vascolari sono caratterizzate da un’estrema variabilità di sintomi dipendenti dal tipo di malformazione e dalla localizzazione.
Nonostante la maggior parte delle malformazioni vascolari siano di origine sporadica, sono note forme sindromiche ed ereditarie.
Le forme ereditarie sono caratterizzate da una altissima variabilità clinica, ma generalmente presentano lesioni multiple, spesso più piccole e meno spesso congenite rispetto a quelle sporadiche.
Attualmente sono noti 25 geni responsabili delle condizioni ereditarie associate a malformazioni vascolari e in 5 di questi sono state identificate esclusivamente mutazioni somatiche.
È ancora diffusa l’opinione che queste malattie siano incurabili, ma con il progresso nelle conoscenze e le migliori tecnologie molti pazienti possono anche guarire o migliorare la loro situazione.
 
Per approfondire l'argomento ci siamo rivolti direttamente all'Azienda Ospedaliera Universitaria Senese che ci ha concesso di intervistare gli esperti nello studio clinico delle malformazioni vascolari.
 
 
Prof.ssa Alessandra Renieri Direttore UOC Genetica Medica AOU Senese.

Prof.ssa Alessandra Renieri, quali sono le forme genetiche mendeliane di malformazioni vascolari?
«In un numero sempre crescente di malformazioni vascolari viene dimostrata una causa genetica. In alcuni casi la modalità di trasmissione nella famiglia è autosomica dominante (da genitore a figlio), in altri autosomica recessiva (più fratelli affetti con genitori sani).
«Esempio di trasmissione autosomica dominate sono la syndrome di Parkes Weber legata a mutazioni di RASA1 e la teleangectasia emorragica ereditaria, mentre una trasmissione autosomica recessiva si osserva nella sindrome delle arterie tortuose legata a mutazioni di SLC2A10. Numerose malformazioni vascolari hanno inoltre una modalità di trasmissione paradominante. In tal caso un meccanismo a due step, ben noto nel campo oncologico, è necessario perché si manifesti la malattia.
«È in tal caso necessario affinché la patologia si manifesti che una seconda mutazione nel gene insorga nelle cellule del distretto interessato e si sommi ad una mutazione ereditata. È quanto avviene nella sindrome di Proteus o nelle malformazioni glomovenose.
«Infine in alcune malformazioni vascolari è possibile osservare un mosacismo somatico per cui la mutazione in eterozigosi è presente solo nelle cellule del distretto interessato dal processo malformativo. Ne è un esempio la sindrome di Cloves correlata a mutazioni somatiche a mosaico del gene PIK3CA.»
 
Come si manifestano? Con quali sintomi?
«Si possono manifestare come malfomazioni a carico del solo distretto capillare o come malformazioni a carico del distretto arterioso e/o venoso o infine come malformazioni a componente sia arteriosa che venosa. In tal caso è possibile o meno osservare la presenza di fistole arterovenose ad alto o basso flusso.
«Le malformazioni arterovenose a trasmissione autosomica dominante o recessiva sono generalmente congenite con segni di compromissione vascolare tipo angiomatosi diffusa o teleangectasie associate o meno ad ipertrofia degli arti.
«Le forme a trasmissione paradominante o quelle somatiche possono avere un’insorgenza più tardiva variabile nei primi mesi o anni di vita del soggetto.»
 
Come si effettua la diagnosi?
«La prima diagnosi è clinica e si base sulla storia anamnestica del soggetto e sulla presenza di segni e sintomi caratteristici, nonché su una valutazione funzionale mediante ecodoppler e/o angiografia che può indirizzare verso uno specifico quesito diagnostico o verso più condizioni specifiche in diagnosi differenziale.
«La diagnosi molecolare effettuata ad oggi mediante metodiche di next generation sequencing rapide e relativamente a basso costo, conferma il quesito diagnostico. Talvolta inoltre permette l’identificazione di una mutazione non sospettata e la rivalutazione del paziente al fine di un più corretto inquadramento clinico.»
 
Quali le terapie?
«La terapia delle malformazioni vascolari è per lo più chirurgica e basata su metodiche di scleroterapia, embolizzazione e rimozione del tessuto lesionale con decompressione dei tessuti limitrofi. Più di recente metodiche endovascolari possono offrire alternative terapeutiche interessanti.»
 
Cosa viene evidenziato nell'ambito della consulenza genetica? Perché è importante?
«La consulenza genetica in questi casi evidenzia la estrema eterogeneità genetica di queste condizioni, vale a dire la possibilità che più geni, alcuni al momento non noti, possano determinare lo stesso quadro clinico. In sede di consulenza genetica si sottolinea inoltre, come per molte malformazioni vascolari non sia ancora noto il gene o i geni responsabili.
«Si pensi ad esempio alla syndrome di Klippel –Trenaunay, ben nota dal punto di vita clinico, per la quale non è stata al momento individuata alcuna precisa causa genetica. Infine per le numerose malformazioni vascolari a trasmissione paradominante e con mosaicismo somaico si evidenzia l’importanza di effettuare il test molecolare su DNA estratto dal tessuto lesionale.
«Questo aspetto sottolinea anche la necessità di una stretta collaborazione tra il chirurgo vascolare e il genetista al fine sia di ottimizzare il processo diagnostico che di pianificare al meglio l’intervento terapeutico.»
 
Come è nata la collaborazione con il Dr. Matteo Bertelli e con MAGI-Euregio?
«Nell’ambito delle malattie rare è essenziale formare una rete tra gli esperti del settore specifico. La rete non ha confini regionali e non dovrebbe avere neanche confini nazionali. Nel caso delle malformazioni vascolari la combinazione di expertise complementari tra la AOUS e MAGI è stata determinante nell’avvio della collaborazione.»
 
Oltre alla attività di diagnostica delle malformazioni vascolari ad eredità mendeliana, la collaborazione con Magi riguarda anche la ricerca?
«L’attività diagnostica nelle malattie rare non può essere scissa dalla ricerca. Dove c’è ottima attività diagnostica e assistenziale c’è anche ottima attività di ricerca. Per tale motivo la collaborazione con Magi riguarda certamente anche la ricerca.»
 
Quali sono gli obbiettivi della ricerca?
«L’obiettivo del progetto di ricerca è quello di meglio caratterizzare la correlazione tra manifestazioni cliniche e mutazioni geniche, di individuare nuovi geni malattia e di effettuare studi funzionali che permettano di meglio definire il ruolo patogenetico delle mutazioni individuate.
«Una corretta valutazione dell’aspetto molecolare permetterà non soltanto un più appropriato inquadramento diagnostico ma anche un più adeguato approccio terapeutico.»
 
 
Prof. Carlo Setacci Direttore UOC Chirurgia Vascolare AOU Senese.

Prof Carlo Setacci, può confermarci che Siena è stata una delle prime realtà ad occuparsi della radiologia interventistica endovascolare? Come è nata e con quale scopo?
«Innanzitutto il termine Radiologia Interventistica endovascolare è, nella nostra realtà, come in molte altre, improprio, e a mio modo di vedere riduttivo.
«L'interventistica vascolare senese ha una storia di eccellenza molto lunga e vede un insieme di Specialisti come Radiologi, Neuroradiologi, Cardiologi e Chirurghi Vascolari che da sempre, in modo integrato, o forse più precisamente complementare, offrono trattamenti mininvasivi dell’intero albero vascolare dalle coronarie, alle arterie intarcerebrali, dalle occlusioni arteriose infragenicolari alle stenosi venose centrali.
«La nascita e lo sviluppo di queste metodiche è dovuto, non solo alla sempre maggiore richiesta di mininvasità, ma anche dalla necessità di trattare in maniera più appropriata e sartoriale tutti i pazienti, tutti i giorni.
«Effettivamente Siena, intesa sia come Università che come Ospedale, è stata una delle prime realtà al mondo ad occuparsi della diagnosi e del trattamento delle MAV.»
 
Che cos'è la radiologia interventistica? Per quali casi è utilizzata? E' risolutiva?
«Io non parlerei di Radiologia Interventistica bensì di trattamento endovascolare con le caratteristiche descritte nella prima risposta. Mi permetto inoltre di precisare che la Radiologia Interventistica si occupa anche di patologia oncologica, renale ed epatobiliare.
«Si tratta di un trattamento chirurgico vascolare eseguito su guida radioscopica che permette il trattamento di patologie vascolari mediante l’utilizzo di specifici devices, come per esempio gli stents o i cateteri a palloncino. Si utilizza in elezione ed emergenza per la correzione di ostruzioni e dilatazioni di tutto l’albero arterioso, per interrompere sanguinamenti o per ostruire comunicazioni anomale tra distretti vascolari normalmente separati come nel caso delle MAV. E’, se ben eseguita, una terapia risolutiva. Ovviamente sono necessarie corrette indicazioni e mani esperte.»
 
Presenta degli effetti collaterali?
«Presenta inevitabili possibili complicanze, che aumentano smisuratamente quando se ne fa un uso improprio.»
 
Per la cura di una malformazione vascolare che differenza c'è fra l'approccio di radiologia endovascolare rispetto a quello chirurgico?
«A parte la scontata mininvasività dell’atto, credo sia doveroso sottolineare la facile ripetibilità della procedura e la maggiore precisione nell’identificazione e trattamento delle lesioni malformative che, spesso sono multiple.»
 
Quante sono le persone malate che usufruiscono delle vostre terapie? Con quali benefici?
«Nell’intero policlinico, trattiamo, e purtroppo spesso ritrattiamo diverse migliaia di malati considerando le diverse patologie. Analizzando le sole malformazioni vascolari il numero si riduce ma è in continuo aumento, sia per la maggiore attenzione e quindi la più efficace diagnosi di queste patologie, sia per il maggior richiamo sulla popolazione nazionale per un approccio integrato come il nostro.
«L’aumentare dell’esperienza e la multidisciplinarità dell’approccio aumenta la soddisfazione dell’utenza, con la diminuzione della sintomatologia fino alla scomparsa e la drastica diminuzione dei tassi di complicanze emorragiche e trombemboliche nei soggetti trattati.»
 
Le malformazioni vascolari quali distretti possono occupare?
«Tutti i distretti del nostro organismo necessitano del sistema circolatorio per questo possono tutti essere interessati da malformazioni artero-venose.»
 
Cosa cambia per un malato l'avere un percorso assistenziale come il vostro rispetto ad accedere liberamente ad altri centri?
«Mi auguro che la risposta venga dall’analisi dei risultati clinici, che sono il vero riferimento del nostro lavoro, per tutte le patologie e per tutti i pazienti.
«In ogni modo ogni ambito della medicina moderna, trascende dai singoli specialisti e per la maggiore complessità dei trattamenti, offre un tasso di successo superiore se viene applicato un processo terapeutico integrato multidisciplinare.»

 
Prof. Alessandro Rossi Direttore Dipartimento Scienze Neurologiche e Neurosensoriali AOU Senese.

Prof. Alessandro Rossi a livello neurologico le malformazioni vascolari quali problemi possono dare?
«Per un errore embriologico, in un certo distretto vascolare viene a mancare il sistema dei capillari per cui le arterie riversano sangue arterioso direttamente nelle vene. Queste ultime ricevono quindi direttamente sangue a una pressione e a una velocità più alte del normale.
«La situazione che si viene a creare è quindi quella di vene (che hanno una parete più sottile rispetto alle arterie) che devono sopportare una pressione del sangue di 100 volte superiore a quella a cui sono normalmente sottoposte.
«È facile pensare che una vena dilatata per l’alta pressione del sangue arterioso che riceve possa rompersi e dare un’emorragia. Se si rompe una vena superficiale a contatto con lo spazio subaracnoideo la sua rottura determina una emorragia subaracnoidea.
«Se il vaso che rompe è profondo, intraparenchimale, si avrà un’emorragia intraparenchimale oppure si ha una forma mista cerebromeningea. Oltre alla possibile rottura, le malformazioni vascolari artero-venose creano alterazioni del flusso di sangue nelle zone circostanti.
«Infatti le malformazioni sono strutture a bassa resistenza e per questo, il sangue arterioso viene dirottato verso la malformazione e sottratto alle aree cerebrali circostanti che possono andare quindi incontro a sofferenza ischemica per questo meccanismo "furto intracerebrale".»
 
A quale età si manifestano?
«Sebbene la lesione sia presente dalla nascita, l’inizio dei sintomi si ha generalmente tra il 10º e il 30º anno di età occasionalmente è ritardato fino a 50 o più anni.»
 
Con quali sintomi?
«La prima manifestazione clinica, nella metà circa dei pazienti, è un’emorragia subaracnoidea. La prima emorragia può essere letale, ma in oltre il 90% dei casi l’emorragia si arresta e il paziente sopravvive.
«Nel 30% dei pazienti, la prima e unica manifestazione è costituita da una crisi epilettica dovuta a micro sanguinamenti con stravaso di metaemoglobina notoriamente epilettogena.
«Il 15% circa dei pazienti sintomatici soffre di episodi di cefalea simili all'emicrania. Il dolore è verosimilmente causato da un incremento del flusso sanguigno nei vasi delle meningi con conseguente stiramento di quest'ultime.
«In circa il 5% dei casi, la malformazione causa deficit neurologico lentamente progressivo di tipo ischemico dovuto all’ipoperfusione dei tessuti circostanti (furto intracerebrale) e/o per fenomeni di compressione meccanica del tessuto circostante nei casi di malformazioni molto voluminose.»
 
Come si effettua la diagnosi e con quale terapia? In quali casi si utilizza la chirurgia e quando invece la radiologia interventistica endovascolare?
«Il 95% delle MAV è evidenziato da una TAC cranica con mezzo di contrasto, l’angiografia cerebrale fornisce la diagnosi di certezza. Lo scopo principale del trattamento è quello di chiudere l’obliterazione della malformazione. Il trattamento di elezione è la chirurgia con escissione microchirurgica: il 20-40% delle MAV è suscettibile di asportazione totale con mortalità intraoperatoria del 2-5% e morbidità variabile dal 5 al 25%.
«Il trattamento delle malformazioni vascolari arterovenose consiste nella sua rimozione o esclusione dal circolo così da prevenire il sanguinamento, impedire lo sviluppo o l'aggravamento di deficit neurologici e, nei casi di epilessia ottenere il controllo delle crisi.
«Il trattamento delle malformazioni vascolari arterovenose è raccomandato soprattutto nei pazienti giovani che ovviamente presentano un rischio complessivo di sanguinamento molto alto in considerazione dell'età.»
 
 Tre sono le opzioni terapeutiche 
1) Trattamento chirurgico;
2) Trattamento endovascolare;
3) Trattamento radiochirurgico.
 
«L'intervento chirurgico rappresenta il metodo di trattamento tradizionale delle MAV ed è tuttora quello che offre le maggiori possibilità di guarigione. Obiettivo della chirurgia è l'eliminazione permanente della comunicazione artero-venosa mediante l'interruzione delle arterie afferenti e la rimozione.
«Ma l'asportazione chirurgica può non essere possibile soprattutto nei casi di malformazioni di grosse dimensioni poste in profondità o a ridosso di aree cerebrali particolari, dette eloquenti. In questi casi si può optare per il trattamento endovascolare, che tramite l'embolizzazione dei rami arteriosi che portano il sangue alla malformazione, può determinarne la chiusura.
«In alcuni casi il trattamento endovascolare può rappresentare un intervento preparatorio al trattamento chirurgico, consentendo la chiusura di grosse afferenze arteriose e riducendo così il rischio di sanguinamenti intraoperatori.
«In alcuni limitati casi, soprattutto nei casi di MAV che non hanno ancora sanguinato, di piccole dimensioni, poste in profondità od in area eloquente, si può ricorrere al trattamento radiochirurgico mediante sistema Cyberknife o Gammanife.
«Questa metodica consiste nella somministrazione dall'esterno di una elevata dose di radiazioni ionizzanti, in singola seduta. I fasci di radiazione vengono concentrati selettivamente sulla malformazione con precisione submillimetrica, risparmiando il tessuto sano.
«La radiochirurgia stereotassica è scarsamente efficace nel caso di MAV di grandi dimensioni.»
 
Quale è il valore di un percorso diagnostico-assistenziale per patologie quali le malforazioni vascolari del sistema nervoso?
«Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) delle MAV è uno strumento di coordinamento per operatori, che consente di strutturare e integrare attività e interventi in un contesto in cui diverse specialità, professioni e aree d’azione sono implicate nella presa in cura attiva e globale del paziente.
«L'obiettivo è quello di formalizzare le linee d’indirizzo relative alla diagnosi precoce, al percorso diagnostico e terapeutico e alle responsabilità all'interno di tale percorso. Il PDTA descrive i criteri diagnostici e terapeutici delle malformazioni artero-venose cerebrali.
«I criteri diagnostici includono il quadro clinico, le indagini strumentali e l’analisi genetica. Per quest’ultima, l’implementazione tra l’unità di Genetica Medica della nostra AOUS e l’Istituto Magi ha lo scopo di identificare le mutazioni genetiche che condizionano lo sviluppo di malformazioni artero-venose cerebrali.»
 
I malati possono sperare in un futuro migliore?
«I pazienti possono sempre sperare in un futuro migliore. Grazie alla ricerca clinica e ai progressi continui e costanti portati dalla tecnologia, unitamente alla crescita del sapere umano.
«Ogni giorno la scienza fa un passo in avanti verso nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche che lasciano ben sperare in nuovi importanti traguardi per la medicina.»
 
  
Il Dott. Matteo Bertelli è il Presidente dell'istituto non-profit «MAGI», centro pilota per la diagnosi e cura delle malattie genetiche e rare con sede in Trentino Alto-Adige.
 
Dott. Bertelli con quale scopo nasce la sinergia tra la MAGI Euregio e l'AOU Senese sul tema delle malformazioni vascolari congenite?
«Il ruolo della Cooperazione saniaria nella lotta alle malattie genetiche rare sarà il tema del convegno in programma a Roma, il 9 luglio c.a. presso la Sala Polifunzionale della Presidenza del Consiglio dei Ministri in Largo Chigi.
«L'evento è organizzato dalla cooperativa sociale MAGI Euregio Onlus e patrocinato dalla Presidenza del Consiglio dei Ministri, con la collaborazione della Provincia Autonoma di Bolzano e Alto Adige, Confcooperative Federsanità, Confcooperative Bolzano, Coopermondo, Associazione Culturale “Giuseppe Dossetti: I Valori”, Magi Balkan e del Ministero della Salute dell’Albania.
«La MAGI EUREGIO, è il primo centro in Italia ad aver messo a punto un test genetico per tutte le forme note di malformazioni vascolari mendeliane, ed ha inoltre avviato dei progetti di ricerca sulla comparazione del DNA fra il tessuto malato e quello sano.
«L'Azienda Ospedaliera Università Senese (AOU SENESE), rappresenta una eccellenza nella cura delle malformazioni vascolari attraverso le tecniche di radiologia interventistica endovascolare.
«Dall’unione di queste due realtà si è costituito un percorso assistenziale, che permette hai malati di essere seguiti al meglio dal sospetto diagnostico sino alla cura.
«Tale percorso permetterà inoltre di potenziare le attività di ricerca in questo ambito.
«Con questo congresso MAGI Euregio, vuole dimostrare come il privato NO PROFIT, possa mettersi in rete con l’Ente Pubblico e promuovere una sinergia per la lotta alle malattie genetiche e rare. MAGI Euregio è inoltre impegnata in attività di solidarietà internazionale nei paesi in via di sviluppo, in formazione e ricerca.
«L’insieme di queste azioni, rende efficace l’intervento in favore dei malati di malattie genetiche e rare.»
 

Programma del convegno sulla cooperazione sanitaria.
 
Nadia Clementi - [email protected]
Matteo Bertelli - [email protected]
  
Cliccando l'immagine che segue si avviano le interviste in video.

 
  Info   
dott. Matteo Bertelli Medico Genetista Presidente Magi Euregio Bolzano.
MAGI Euregio S.c.s. - Via Maso della Pieve 60/A - Pfarrhofstraße 60/A - I-39100 Bolzano/Bozen
Phone: +39 0471251477 - Email: [email protected]