Intervista al Professor Daniele Generali – Di Nadia Clementi

L'Oncologia di precisione nei glioblastomi e l'evoluzione delle terapie personalizzate

Il prof. Daniele Generali.

 Il glioblastoma multiforme: una sfida oncologica complessa  
I glioblastomi, tra i tumori cerebrali più aggressivi e difficili da trattare, rappresentano circa il 20% delle neoplasie cerebrali.
Per affrontare questa sfida, l'oncologia di precisione ha portato a una vera rivoluzione nel trattamento delle neoplasie cerebrali. Il Professor Daniele Generali, oncologo di fama internazionale, è uno dei principali esperti in questo campo.
Laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Brescia, il Professor Generali ha proseguito la sua formazione specialistica con un Diploma in Oncologia Medica e un Master in Oncologia Molecolare presso l'Università di Torino, completando infine un dottorato (DPhil) in Oncologia Molecolare presso l'Università di Oxford, nel Regno Unito.
Attualmente, oltre a essere Professore Associato in Oncologia Medica presso l'Università di Trieste, ricopre anche la posizione di Professore alla Università Cattolica del Sacro Cuore.
In questa intervista ci illustra l’evoluzione delle terapie oncologiche, in particolare nel trattamento dei glioblastomi, e l'importanza dei test molecolari, molti dei quali condotti presso il laboratorio di genetica MAGI'S LAB di Rovereto.
 
  Il curriculum del prof. D. Generali si legge cliccando l'immagine di lato.
 
Professore, cos’è esattamente un glioblastoma e quali sono le principali difficoltà nel trattarlo?
«Il glioblastoma multiforme è un tumore cerebrale estremamente maligno, che origina dagli astrociti, cellule del sistema nervoso centrale. È noto per la sua crescita rapida e per la capacità di infiltrarsi nel tessuto cerebrale sano, rendendo difficile la sua completa eradicazione.
«Un’altra sfida importante è la variabilità genetica all'interno del tumore stesso: le cellule all’interno di un singolo glioblastoma possono presentare mutazioni diverse, il che rende complessa la scelta di una terapia efficace.»
 
Quali sono le principali cause che contribuiscono allo sviluppo dei tumori cerebrali?
«Il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale maligno più comune e aggressivo, è caratterizzato da un'eziologia complessa e multifattoriale. Le principali cause che contribuiscono allo sviluppo del glioblastoma comprendono:

1. Alterazioni genetiche: Il glioblastoma è associato a numerose mutazioni genetiche, molte delle quali coinvolgono geni regolatori di vie cellulari critiche come la proliferazione, l'apoptosi e la riparazione del DNA. Le mutazioni più comuni includono alterazioni del gene TP53, mutazioni nei geni IDH1 e IDH2, e la perdita di funzione del gene oncosoppressore PTEN. L'amplificazione del gene EGFR è presente in circa il 40% dei casi di glioblastoma e porta a una segnalazione aberrante del recettore del fattore di crescita epidermico, promuovendo la crescita incontrollata delle cellule tumorali.

2. Fattori genetici ereditari: Sebbene la maggior parte dei casi di glioblastoma sia sporadica, esistono sindromi genetiche ereditarie che predispongono al suo sviluppo. Tra queste, la sindrome di Li-Fraumeni (causata da mutazioni del gene TP53) e la neurofibromatosi di tipo 1 (mutazioni nel gene NF1) aumentano il rischio di sviluppare gliomi, inclusi i glioblastomi.

3. Esposizione a radiazioni ionizzanti: La radioterapia a livello craniale, utilizzata per trattare altri tumori cerebrali o extracranici, è un fattore di rischio riconosciuto per lo sviluppo di glioblastoma. Il rischio appare particolarmente elevato nei pazienti trattati in giovane età.

4. Invecchiamento: Il glioblastoma è prevalentemente diagnosticato in individui di età avanzata, con un'incidenza maggiore nei soggetti sopra i 60 anni. Il processo di invecchiamento è associato a una diminuzione della capacità di riparazione del DNA e un accumulo di mutazioni somatiche, che possono contribuire alla trasformazione maligna.

5. Fattori epigenetici e microambientali: Recenti studi hanno evidenziato il ruolo delle alterazioni epigenetiche, come la metilazione del promotore del gene MGMT (O6-metilguanina-DNA metiltransferasi), che è associata a una ridotta capacità di riparazione del DNA e una maggiore sensibilità agli agenti alchilanti. Inoltre, il microambiente tumorale, caratterizzato da una marcata ipossia e infiammazione cronica, favorisce la proliferazione delle cellule tumorali e la resistenza alle terapie.

6. Fattori ambientali e professionali: Sebbene l'evidenza rimanga inconcludente, alcune ricerche suggeriscono che l'esposizione a sostanze chimiche tossiche, come pesticidi e solventi, potrebbe essere associata a un aumento del rischio di glioblastoma. Tuttavia, queste correlazioni richiedono ulteriori studi per essere validate.
 
«In sintesi, il glioblastoma si sviluppa a seguito di un'interazione complessa tra alterazioni genetiche, fattori ambientali e microambientali, con meccanismi molecolari e cellulari ancora in corso di studio. La ricerca continua a indagare nuovi fattori che possano contribuire allo sviluppo del tumore.»
 

 
L’oncologia di precisione ha rivoluzionato il trattamento di molte neoplasie. come si applica questo approccio ai glioblastomi?
«L’oncologia di precisione ha senza dubbio trasformato l’approccio terapeutico in un approccio personalizzato che ci consente di analizzare le caratteristiche molecolari e genetiche del tumore, sviluppando trattamenti mirati.
«Nel caso dei glioblastomi, che tradizionalmente vengono trattati con chirurgia, radioterapia e chemioterapia, l'oncologia di precisione permette di identificare mutazioni genetiche specifiche che possono essere bersagliate con farmaci appositi. Per esempio, la temozolomide è un chemioterapico che può attraversare la barriera emato-encefalica, ma non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo. Ma, grazie a una profilazione molecolare dettagliata, possiamo identificare chi trarrà maggior beneficio da questa terapia.
«In questo contesto, il laboratorio MAGI'S LAB di Rovereto riveste un ruolo centrale. Con l’ausilio di test molecolari avanzati che conduciamo presso questo laboratorio, siamo in grado di mappare il profilo genetico del tumore e identificare le mutazioni su cui possiamo intervenire. Questo migliora notevolmente la personalizzazione delle terapie.»
 
Quali sono i farmaci più promettenti in fase di sviluppo per il trattamento dei glioblastomi?
«Oltre alla temozolomide, ci sono numerosi studi in corso su terapie innovative, come gli inibitori della via PI3K/AKT/mTOR, che colpiscono meccanismi cellulari chiave per la crescita tumorale.
«Inoltre stiamo anche esplorando l’uso di inibitori dell’angiogenesi, che limitano la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita del tumore.
«Questo è un campo in continua evoluzione, e la speranza è che, combinando più trattamenti mirati, si possano ottenere risultati migliori rispetto all’uso singolo di ogni terapia.»
 
Quanto è importante l’immunoterapia e l’uso delle CAR-T cells nei glioblastomi?
«L’immunoterapia ha cambiato radicalmente la cura di molti tumori, ma nei glioblastomi i risultati sono stati finora limitati, principalmente a causa della capacità del tumore di eludere il sistema immunitario, tuttavia, stiamo esplorando nuove possibilità, come l’impiego delle CAR-T cells, che prevede la modifica genetica dei linfociti T del paziente affinché riconoscano e attacchino le cellule tumorali. Anche se siamo ancora nelle prime fasi di sperimentazione, i risultati preliminari sono promettenti.»
 
Come si è evoluta la diagnosi precoce dei glioblastomi e quali sono le tecniche diagnostiche più avanzate?
«La diagnosi precoce è cruciale, ma spesso i glioblastomi vengono individuati solo quando i sintomi diventano evidenti, e a quel punto il tumore è già in fase avanzata.
«La risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto resta lo strumento diagnostico principale, ma stiamo esplorando nuove tecniche come la RM funzionale e la PET, che possono identificare il tumore più precocemente e distinguere meglio il tessuto cerebrale sano da quello malato.»
 
Professore, quali sono le sue prospettive future per il trattamento dei glioblastomi?
«Il futuro è nell'ulteriore sviluppo dell’oncologia di precisione man mano che la nostra comprensione dei meccanismi genetici e molecolari dei glioblastomi si espande, siamo in grado di sviluppare terapie sempre più mirate.
«La combinazione di trattamenti di chirurgia, radioterapia, farmaci target e immunoterapia sta dimostrando risultati promettenti. L’utilizzo di nuove tecnologie come i vaccini antitumorali e le nanotecnologie potrebbe aprire ulteriori possibilità nel prossimo futuro.»
 
Grazie ai progressi dell'oncologia di precisione e alle tecnologie diagnostiche avanzate,
il trattamento dei glioblastomi sta compiendo passi avanti significativi.
Il lavoro del Professor Daniele Generali, con una carriera formata tra eccellenze internazionali e istituzioni accademiche di altissimo livello, rappresenta un faro di speranza per i pazienti affetti da questa grave malattia.
Sotto la sua guida, i test molecolari avanzati e le terapie personalizzate si stanno affermando come la via per migliorare le possibilità di successo nel trattamento di queste complesse neoplasie.

Nadia Clementi – n.clementi@ladigetto.it